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Genética y Cáncer de mama

Entre el 5 al 10% de los cánceres comunes las bases hereditarias demuestran alteraciones (mutaciones) en un solo gen con alta penetrancia (herencia monogénica).

Por: Cynthia Villarreal Garza, Lenny Gallardo Alvarado, Robin Shaw Dulin, Rosa María Álvarez Gómez, Luis Alonso Herrera Montalvo, Enrique Bargalló Rocha

Los síndromes de cánceres hereditarios determinan un grupo de riesgo de morbi-mortalidad que van más allá de un individuo enfermo y puede comprometer a más de un miembro en la familia. La importancia de la historia familiar en estos casos es determinante para el seguimiento y prevención de futuras neoplasias en el paciente y en los familiares en riesgo2.

Entre el 5 al 10% de los cánceres comunes las bases hereditarias demuestran alteraciones (mutaciones) en un solo gen con alta penetrancia (herencia monogénica).

El riesgo promedio a lo largo de la vida para padecer cáncer de mama es de 8–10% y más del 15% de mujeres sanas tienen al menos un familiar de primer grado con cáncer de mama1.

Desde la identificación y descubrimiento de primer gen de riesgo para cáncer de mama en 1990, se desarrollaron grandes progresos respecto conocimiento de la importancia del componente familiar.

Entre 5 a 10% de todos los cánceres de mama ocurren como parte de la un síndrome hereditario de predisposición a cáncer. Entre el 20-40% (hasta el 80% en otras publicaciones) de éstos con antecedentes familiares se deben a mutaciones en BRCA1 y 2, sin embargo muchos otros genes fueron identificados en relación al riesgo de padecer cáncer de mama que incluyen CHEK2, PTEN, TP53, ATM, STK11/LKB1, CDH1, NBS1, RAD50, BRIP1 y PALB.

La prevalencia de las mutaciones en BRCA1 o BRCA2 varía considerablemente entre grupos étnicos y áreas geográficas. Mujeres con mutaciones en BRCA1 tienen un riesgo de desarrollar cáncer de mama a lo largo de la vida del 65 al 80% mientras que mutaciones en BRCA2 tienen un riesgo de 45–85%. Las portadoras de estas mutaciones también tienen un riesgo elevado de desarrollar cáncer de ovario - 40% en las portadoras de mutación del gen BRCA1 y 18% en aquellas con mutaciones del gen BRCA 2.

Los hijos de un paciente con mutación de BRCA 1 o BRCA 2 tienen un riesgo de 50% de heredar la condición. Es importante que los familiares estén enterados acerca de la posibilidad de portar la mutación y de las implicaciones para el riesgo de cáncer.

La falta de investigaciones de la prevalencia de mutaciones de BRCA en Hispanas ha limitado el estudio sobre factores genéticos y ambientales asociados a esta población, así como la implementación de medidas preventivas. Resulta muy relevante, pero aún poco explicado, la alta prevalencia del cáncer de mama no sensible a hormonas (triple negativo) en Hispanas y la edad temprana de diagnóstico del cáncer de mama en México.1, 2 Estos resultados epidemiológicos sobre el cáncer de mama en México se pudiesen explicar mediante la identificación de situaciones particulares de alto riesgo como la proporción de pacientes portadoras de mutaciones de BRCA. Desafortunadamente, el acceso al análisis de mutaciones de BRCA y el asesoramiento del riesgo de cáncer, por mucho tiempo medidas consideradas como estándar de atención en la mayoría de los países desarrollados, no se encuentran disponibles en la mayor parte de México. Además es importante señalar que pueden existir mutaciones en otros genes, distintos a BRCA1 y BRCA2, en mujeres con formas familiares de cáncer de mama/ovario y que tampoco existen plataformas metodológicas en México que analicen otros posibles genes implicados.

En México se desconoce si existen en alguna proporción, mutaciones representativas de la población, ya que hasta el momento se han realizado dos estudios independientes en un número limitado de pacientes (menor a 50). En el 2005 Calderón-Garcidueñas y cols., estudiaron a 22 pacientes con cáncer de mama de inicio temprano (menores a 35 años) que fueron diagnosticadas consecutivamente en un período de un año en un hospital público del norte del país; reportaron una frecuencia mutacional del 9% para mutaciones deletéreas y del 18% para variantes de significado clínico incierto.3 En el 2009, Vidal y cols., estudiaron a 40 pacientes, 29 de ellos con síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario y 11 con cáncer de mama de inicio temprano (menores de 40 años); la frecuencia de mutaciones patogénicas que reportaron fue del 5%.4 En ambos reportes se ha resaltado la importancia de conocer la prevalencia de cáncer de mama y ovario atribuible a mutaciones en BRCA1 y 2 en la población mexicana.

En un estudio reciente publicado en 746 Hispanas con historia personal/familiar de cáncer de mama u ovario residentes en EUA desarrollado por el Dr. Jeffrey Weitzel y su equipo en el “Comprehensive Cancer Center” en City of Hope, California, se documentaron 189 mutaciones deletéreas en BRCA del total de los casos (25%), (124 BRCA1, 65 BRCA2).5 Se identificaron 9 mutaciones recurrentes que comprendieron el 53% del total de éstas.6 Finalmente, nuestro grupo de trabajo en el INCan realizó un estudio en colaboración con el Dr. Weitzel donde se incluyeron 189 pacientes con cáncer (92 casos con cáncer de ovario y 97 con cáncer de mama). Se encontró una prevalencia de 14% de mutaciones en BRCA (17% en aquéllas con cáncer de ovario y 11% con cáncer de mama).7

Basándose en la información de genotipificación sobre Hispanas residentes en EUA en los estudios previos publicados por Weitzel et al., así como en información de ascendencia Hispana del “Breast Cancer Information Core”, el Dr. Weitzel y su equipo desarrollaron un panel de 114 mutaciones de BRCA (HISPANEL) que incluye inserciones/deleciones y mutaciones puntuales que se han encontrado como recurrentes en estas poblaciones para utilizarse en la plataforma Sequenom®.

Mediante el HISPANEL se han analizado más de 1,500 muestras a la fecha. La información preliminar indica que la sensibilidad del panel es de aproximadamente 80% comparado con la secuenciación completa de los genes BRCA. La precisión del estudio se respalda en el hecho que el 100% de las mutaciones han sido confirmadas mediante secuenciación comercial (Myriad Genetics Laboratory, Salt Lake, City, UT). Esta información preliminar sobre el uso del panel de mutaciones de BRCA en Hispanas sugiere que mediante el empleo de esta prueba se ha logrado la detección de mutaciones recurrentes de BRCA. El procedimiento pre-tamizaje (con un costo estimado de $50 USD por prueba del estudio del panel) ha demostrado ser factible y económico en una clínica de genética y cáncer de referencia en EUA que atiende a población Hispana con acceso limitado a atención médica.

Resulta primordial comprobar la utilidad clínica de este panel de mutaciones de BRCA Hispano en pacientes mexicanas con alto riesgo de ser portadores del síndrome de cáncer mama/ovario hereditario. El Instituto Nacional de Cancerología se encuentra realizando un estudio en colaboración con el “Comprehensive Cancer Center” en City of Hope, California para este fin. El objetivo específico de este proyecto es la validación del panel de mutaciones de BRCA Hispano en pacientes mexicanas de alto riesgo para síndrome hereditario atendidas en el Instituto

Nacional de Cancerología en México. Lo anterior permitirá conocer la prevalencia de mutaciones de BRCA en nuestro país, y obtener resultados clínicos, epidemiológicos y de prevención en la investigación del cáncer de mama en Mexicanas y Mexicano-Americanas a través de una red colaborativa de investigación entre México y City of Hope. . Además en los casos negativos para presencia de mutaciones en BRCA, se investigará la presencia de mutaciones de 12 genes asociados con formas familiares de cáncer de mama/ovario.

El logro de este objetivo también permitirá la caracterización completa de la frecuencia y el espectro de mutaciones BRCA en mujeres de alto riesgo en el Instituto Nacional de Cancerología. Se podrá determinar y comparar la tasa subyacente de mutaciones en México con las observaciones entre las Hispanas en EUA con familiares de origen Mexicano y de América Central. Además, el conocimiento sobre el componente genético atribuible de la población permitirá la estratificación necesaria para llevar a cabo estudios epidemiológicos precisos en esta población Hispana poco estudiada. Asimismo, se tendrá la capacidad de evaluar y validar los modelos de predicción (por ejemplo, BRCAPRO, BOADICEA) comúnmente utilizados para determinar la probabilidad de ser portadoras de una mutación BRCA entre las Hispanas en México.

La importancia de determinar el estatus de una paciente respecto a una mutación germinal de predisposición a cáncer radica en la posibilidad de calcular el riesgo de segundas neoplasias, estudiar a los familiares e intervenir mediante medidas de prevención, detección temprana e incluso tratamiento tanto en el paciente como en los familiares que presenten la predisposición.

La medicina individualizada empieza por la valoración de los antecedentes familiares y el cálculo de riesgos que pueden llegar más allá del tratamiento de un individuo.

1. Lara-Medina F, Perez-Sanchez V, Saavedra-Perez D, et al. Triple-negative breast cancer in Hispanic patients: high prevalence, poor prognosis, and association with menopausal status, body mass index, and parity. Cancer. Aug 15 2011;117(16):3658-3669.

2. Rodriguez-Cuevas S, Guisa-Hohenstein F, Labastida-Almendaro S. First breast cancer mammography screening program in Mexico: initial results 2005-2006. Breast J. Nov-Dec 2009;15(6):623-631.

3. Calderon-Garciduenas AL, Ruiz-Flores P, Cerda-Flores RM, Barrera-Saldana HA. Clinical follow up of mexican women with early onset of breast cancer and mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes. Salud Publica Mex. Mar-Apr 2005;47(2):110-115.

4. Vidal-Millan S, Taja-Chayeb L, Gutierrez-Hernandez O, et al. Mutational analysis of BRCA1 and BRCA2 genes in Mexican breast cancer patients. Eur J Gynaecol Oncol. 2009;30(5):527-530.

5. Weitzel JN, DeHart JNC, Ogaz RM, et al. Prevalence and ancestral origin of BRCA mutations in the Hispanic population: Insights for ancestry-informed genetic cancer risk assessment. ASCO Meeting Abstracts. 2011;29(15_suppl %U http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/29/15_suppl/1514):1514.

6. Weitzel JN, Clague J, Martir-Negron A, et al. Prevalence and type of BRCA mutations in Hispanics undergoing genetic cancer risk assessment in the southwestern United States: a report from the Clinical Cancer Genetics Community Research Network. J Clin Oncol. Jan 10 2013;31(2):210-216.

7. Villarreal-Garza C, Herrera LA, Herzog J, et al. Significant Clinical impact of recurrent BRCA1 and BRCA2 (BRCA) mutations in Mexico. Cancer Research. 2012;72(24 Supplement %U http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/meeting_abstract/72/24_MeetingAbstracts/PD08-06):PD08-06.

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